مواد پیشرفته در مهندسی

مواد پیشرفته در مهندسی

مهندسی مولکولی نانوحامل‌های مبتنی بر بتاسیکلودکسترین اصلاح‌شده با مونوکلروتری‌آزینیل برای دارورسانی هدفمند متوترکسات: مطالعه داکینگ و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

مقالات آماده انتشار

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان
راضیه بصیری 1
پروین اسدی 2
محمد دیناری 1
1 دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی اصفهان، اصفهان، ایران
2 1- دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان، اصفهان، ایران 2- مرکز تحقیقات بیوانفورماتیک، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی اصفهان
چکیده
مقدمه و اهداف: بتاسیکلودکسترین‌ها، به‌عنوان حامل‌های دارویی باعث افزایش زیست‌دستیابی دارو‌ها می‌شوند. به‌منظور افزایش پایداری کمپلکس و بالا بردن حلالیت داروهای کم‌محلول در آب می‌توان ساختار بتاسیکلودکسترین را از طریق اصلاحات شیمیایی تغییر داد. در این مطالعه برهمکنش بین داروی ضد سرطان متوتروکسات با سیکلودکسترین و سیکلودکسترین دارای استخلاف مونوکلروتری‌آزینیل از دیدگاه مولکولی بررسی شد.
روش کار: به‌منظور به‌دست آوردن نحوه جهت‌گیری و میزان اتصال داروی متوتروکسات به سامانه، محاسبات داکینگ مولکولی توسط نرم‌افزار Auto Dock 4.2 انجام شد. این مطالعه برای موقعیت‌های مختلف استخلاف مونوکلروتری‌آزینیل روی ساختار سیکلودکسترین بررسی شد و سپس بهترین کانفورمر به‌دست‌آمده، مورد مطالعات شبیه‌سازی دینامیک مولکولی در 500 نانوثانیه قرار گرفت.
یافته‌ها: مناسب‌ترین انرژی اتصال و پیکربندی برای سیکلودکسترین دارای استخلاف مونوکلروتری‌آزینیل روی گلوکزهای شماره‌ 1 و 2 و 5
3-mct بود. در نمودارهای ریشه میانگین مربعات انحراف و پیوندهای هیدروژنی کمپلکس 3-mct مشاهده شد که متوتروکسات باعث پایدارشدن کمپلکس‌ها و انرژی برهمکنش واندروالسی منفی‌تری نسبت به انرژی برهمکنش الکتروستاتیکی می‌شود. شعاع ژیراسون برای حالت کمپلکس کمتر از حالت آزاد است که به‌دلیل خارج‌شدن مولکول‌های آب از درون حفره و جایگزینی داروی متوتروکسات در حفره‌ mct با نسبت 1:1 می‌باشد، همچنین در مشتق 3-mct، سطح قابل دسترس برای مولکول‌های حلال افزایش یافته است. 
نتیجه‌گیری: با توجه به نتایج به‌دست‌آمده، سیکلودکسترین دارای استخلاف توانایی بهتری نسبت به سیکلودکسترین آزاد در برهمکنش با داروی متوتروکسات دارد و کمپلکس پایدارتری را در طول 500 نانوثانیه شبیه‌سازی ایجاد می‌کند. 
کلیدواژه‌ها
شبیه‌سازی دینامیک مولکولی
بتاسیکلودکسترین
دارورسانی هدفمند
داکینگ مولکولی
متوتروکسات
موضوعات

عنوان مقاله English

Molecular Engineering of Mono-Chlorotriazinyl-Functionalized Betacyclodextrin-Based Nanocarriers for Targeted Methotrexate Delivery: A Molecular Docking and Dynamics Simulation Study

نویسندگان English

Raziye Basiri 1
Parvin Asadi 2
Mohammad Dinari 1
1 Department of Chemistry, Isfahan University of Technology, Isfahan, Iran
2 1- Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran 2- Bioinformatics Research Center, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
چکیده English

Introduction and Objectives: Betacyclodextrins, as drug carriers, increase the bioavailability of drugs. To enhance the stability of the complex and increase the aqueous solubility of poorly water-soluble drugs, the hydroxyl groups of the betacyclodextrin rings can be modified through chemical alterations. In this study, the interaction between the anticancer drug methotrexate and cyclodextrin, as well as cyclodextrin substituted with mono-chlorotriazinyl, was investigated via docking studies and molecular modeling.
Method: To determine the orientation and binding extent of methotrexate to cyclodextrin and to mono-chlorotriazinyl-substituted cyclodextrin, molecular docking calculations were performed using AutoDock 4.2 software. The study examined various positions of mono-chlorotriazinyl substitution on the cyclodextrin structure, and the best docked conformation obtained from the docking results was subjected to molecular dynamics simulations for 500 nanoseconds to assess the stability of the drug-carrier complex.
Results: The most favorable binding energy and conformer were for cyclodextrin bearing the mono-chlorotriazinyl substituent at glucose units 1, 2, and 5 (3-mct). Root mean square deviation plots and hydrogen-bond analyses derived from the molecular dynamics simulation of this complex, methotrexate was found to stabilize the complexes, and the complexes exhibited more negative van der Waals interaction energies compared to electrostatic interaction energies. Radius of gyration  for the complexed state was slightly lower than for the free state, attributed to water molecules leaving the cavity and the replacement of methotrexate within the mct cavity at a 1:1 ratio. Additionally, the 3-mct substituent increases the accessible surface area for solvent molecules due to its three mono-chlorotriazinyl groups.
Conclusion: Based on the docking and molecular dynamics simulations analyses, cyclodextrins bearing the mono-chlorotriazinyl substituent display a greater capability to interact with methotrexate than native cyclodextrin, forming a more stable complex over 500 nanoseconds of simulation. Therefore, this 3-mct substituted betacyclodextrin is recommended for experimental studies.

کلیدواژه‌ها English

Molecular dynamics simulation
Betacyclodextrin
Targeted drug delivery
Molecular docking
Methotrexate
  1. Braga SS. Cyclodextrin superstructures for drug delivery. J Drug Del Sci Tech. 2022;75:103650. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2022.103650
  2. Ho S, Thoo YY, Young DJ, Siow LF. Cyclodextrin encapsulated catechin: Effect of pH, relative humidity and various food models on antioxidant stability. LWT-Food Sci Technol. 2017;85:232-9. https://doi.org/10.1016/j.lwt.2017.07.028
  3. Koester LS, Guterres SS, Le Roch M, Eifler-Lima VL, Zuanazzi JA, Bassani VL. Ofloxacin/β-cyclodextrin complexation. Drug Dev Indust Pharm. 2001;27(6): 533-40. https://doi.org/10.1081/DDC-100105178
  4. Irie T, Uekama K. Cyclodextrins in peptide and protein delivery. Adv. Drug Del Rev. 1999;36(1):101-23. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(98)00057-X
  5. Kali G, Haddadzadegan S, Bernkop-Schnürch A. Cyclodextrins and derivatives in drug delivery: New developments, relevant clinical trials, and advanced products. Carbohydr Polym. 2024;324:121500. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121500
  6. Li P, Song J, Ni X, Guo Q, Wen H, Zhou Q, et al. Comparison in toxicity and solubilizing capacity of hydroxypropyl-β-cyclodextrin with different degree of substitution. Int J Pharm. 2016;513(1-2):347-56. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.09.036
  7. Peimanfard S, Zarrabi A, Trotta F, Matencio A, Cecone C, Caldera F. Developing novel hydroxypropyl-β-cyclodextrin-based nanosponges as carriers for anticancer hydrophobic agents: overcoming limitations of host–guest complexes in a comparative evaluation. Pharmaceutics 2022;14(5):1059. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14051059
  8. Tran TT, Nguyen MT, Luong TH, Nguyen DT, Truong MD, Le Thi P, et al. Syringeable hydrogel based β-cyclodextrin and mixed micelles for methotrexate delivery. J Drug Del Sci Tech. 2024;92: 105299. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2023.105299
  9. Lawtrakul L, Viernstein H, Wolschann P. Molecular dynamics simulations of β-cyclodextrin in aqueous solution. Int j pharm. 2003; 256(1-2):33-41. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(03)00060-7 /
  10. Erdős M, Frangou M, Vlugt TJ, Moultos OA. Diffusivity of α-, β-, γ-cyclodextrin and the inclusion complex of β-cyclodextrin: Ibuprofen in aqueous solutions; A molecular dynamics simulation study. Fluid Phase Equ. 2021;528:112842. https://doi.org/10.1016/j.fluid.2020.112842
  11. Erdős M, Frangou M, Vlugt TJ, Moultos OA. Diffusivity of α-, β-, γ-cyclodextrin and the inclusion complex of β-cyclodextrin: Ibuprofen in aqueous solutions; A molecular dynamics simulation study. Fluid Phase Equilibria. 2021;528:112842. https://doi.org/ 1016/j.fluid.2020.112842.
  12. Yan X, Wang Y, Meng T, Yan H. Computational insights into the influence of substitution groups on the inclusion complexation of β-cyclodextrin. Front Chem. 2021;9:668400. https://doi.org/10.3389/fchem.2021.668400
  13. Asadi P, Khodarahmi G, Farrokhpour H, Hassanzadeh F, Saghaei L. Quantum mechanical/molecular mechanical and docking study of the novel analogues based on hybridization of common pharmacophores as potential anti-breast cancer agents. Res Pharm Sci. 2017;12(3):233-240.‏ https://doi.org/10.4103/1735-5362.207204
  14. Semrau MS, Giachin G, Covaceuszach S, Cassetta A, Demitri N, Storici P, et al. Molecular architecture of the glycogen-committed PP1/PTG holoenzyme. Nature Comm. 2022;13(1):6199. https://doi.org/10.1038/s41467-022-33693-z
  15. Omidi M, Soroushmanesh M, Khodarahmi G, Asadi P. Molecular docking, DFT calculation and molecular dynamics simulation of Triazine-based covalent organic framework as a nanocarrier for delivering anti-cancer drug. Sci Rep. 2025;15(1):42098. https://doi.org/10.1038/s41598-025-26133-7
  16. Zielkiewicz J. Structural properties of water: Comparison of the SPC, SPCE, TIP4P, and TIP5P models of water. J Chem Phys. 2005;123(10). https://doi.org/10.1063/1.2018637
  17. Boczar D, Michalska K. Investigation of the affinity of ceftobiprole for selected cyclodextrins using molecular dynamics simulations and HPLC. Int J Mol Sci. 2023;24(23):16644. https://doi.org/10.3390/ijms242316644
  18. Hoover WG. Canonical dynamics: Equilibrium phase-space distributions. Phys Rev A 1985;31(3):1695. DOI: https://doi.org/10.1103/PhysRevA.31.1695
  19. Parrinello M, Rahman A. Polymorphic transitions in single crystals: A new molecular dynamics method. J Appl Phy. 1981;52(12):7182-90. https://doi.org/10.1063/1.328693
  20. Erdős M, Frangou M, Vlugt TJ, Moultos OA. Diffusivity of α-, β-, γ-cyclodextrin and the inclusion complex of β-cyclodextrin: Ibuprofen in aqueous solutions; A molecular dynamics simulation study. Fluid Phase Equ. 2021;528:112842. https://doi.org/10.1016/j.fluid.2020.112842
  21. Bayat F, Homami SS, Monzavi A, Talei Bavil Olyai MR. A combined molecular docking and molecular dynamics simulation approach to probing the host–guest interactions of Ataluren with natural and modified cyclodextrins. Mol Simul. 2022;48(2):108-19. https:// doi.org/10.1080/ 08927022.2021. 1991921
  22. Wu N, Zhang R, Peng X, Fang L, Chen K, Jestilä JS. Elucidation of protein–ligand interactions by multiple trajectory analysis methods. Phy Chem Chem Phy. 2024;26(8):6903-15. https://doi.org/10.1039/D3CP03492E
  23. Safdarianghomsheh A, Fateminasab F. Molecular insight into inclusion complex formation between lefamulin and natural and modified Cyclodextrins to improve drug delivery. Res Chem. 2025:102749. https://doi.org/10.1016/j.rechem.2025.102749
  24. Fateminasab F, Bordbar AK, Shityakov S, Saboury Comprehensive physico-chemical characterization of a serotonin inclusion complex with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. J Sol Chem. 2020;49(7):915-44. https://doi.org/10.1007/s10953-020-00997-x
  25. Zamani F, Dinari M, Yazdani A, Asadi P. Monochlorotriazinyl-β-cyclodextrin as a promising nanocarrier for pH-responsive doxorubicin delivery: Simulation and experimental validation. Carbohyd Polym Technol Appl. 2025;10:100876. https://doi.org/10.1016/j.carpta.2025.100876
  26. Kumar D, Krishnan Y, Paranjothy M, Pal S. Analysis of molecular interaction of drugs within β-cyclodextrin cavity by solution-state NMR relaxation. J Phy Chem B 2017;121(13):2864-72. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.6b11704
  27. Eslami H, Heydari N. Hydrogen bonding in water nanoconfined between graphene surfaces: a molecular dynamics simulation study. J Nano Res. 2014;16(1):2154. https://doi.org/10.1007/s11051-013-2154-8
  28. Niether D, Kawaguchi T, Hovancová J, Eguchi K, Dhont JK, Kita R, et al. Role of hydrogen bonding of cyclodextrin–drug complexes probed by thermodiffusion. Langmuir 2017;33(34):8483-92. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.7b02313
  29. Rastegar R, Akbari Javar H, Khoobi M, Dehghan Kelishadi P, Hossein Yousefi G, Doosti M, et al. Evaluation of a novel biocompatible magnetic nanomedicine based on beta-cyclodextrin, loaded doxorubicin-curcumin for overcoming chemoresistance in breast cancer. Artif cells nanomed biotechnol. 2018; 46(sup2):207-16. https://doi/abs/10.1080/21691401.2018.1453829
  30. Garcia A, Leonardi D, Lamas MC. Promising applications in drug delivery systems of a novel β-cyclodextrin derivative obtained by green synthesis. Bioorg Med Chem Lett. 2016;26(2):602-8. https://doi.org/ 1016/j.bmcl.2015.11.067
  31. Norouzi Z, Abdouss M. Electrospun nanofibers using β-cyclodextrin grafted chitosan macromolecules loaded with indomethacin as an innovative drug delivery system. Int J Bio Macromol. 2023;233:123518. https://doi.org/1016/j.ijbiomac.2023.123518
  32. Tofzikovskaya Z, Casey A, Howe O, O’Connor C, McNamara M. In vitro evaluation of the cytotoxicity of a folate-modified β-cyclodextrin as a new anti-cancer drug delivery system. J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2015 Feb;81(1):85-94. https://doi.org/1007/s10847-014-0436-0
مواد پیشرفته در مهندسی

مقالات آماده انتشار، پذیرفته شده
انتشار آنلاین از 12 اردیبهشت 1405

تحت نظارت وف بومی